制药用水(用汽)生产、储存、分配管道系统用户需求说明(URS)主要内容和解释(四)

5.2.1.2预处理单元
201
预处理单元主要包括原水泵、多介质过滤器、活性炭过滤器、软化器等装置。

解释:

纯化水制备系统一般分为预处理和RO/EDI主机。这里说的是预处理部分的配置。预处理的主要作用是把原料水处理成适合RO使用的水,综合考虑RO的处理能力、使用寿命等问题。预处理有哪些组件构成、采用怎样的流程是由原水的水质和采用的膜不同来确定的。这里列出来的是一种布置,也有采用多介质、活性碳、阻垢剂型式的。

202
原水泵给预处理装置提供动力,满足通过预处理单元,到达RO装置前的压力需求。
原水泵选用立式离心水泵,泵体材质304 不锈钢,从原水储罐中吸水。配置必要的阀门、止回阀、压力表和管路,管路采用304 不锈钢材质。
泵体供应商:XXXX

解释:

说明了原水泵的作用、基本要求。立式离心水泵可能不是必须的,根据装置的不同有可能选到卧式泵。在相同技术规格情况上,卧式泵可能更经济,因此在这里没必要限定离心泵型式。后面的泵体供应商,也不建议限定,如果一定限定建议可以限定多种品牌并且在文件的一个特定段落对需要限定品牌进行统一推荐/限制,这个主要是考虑方便修改和管理。

203
多介质过滤器内装卵石、砂砾、石英砂等介质。采用全自动控制,可实现自动反洗、排污。自动控制根据设定的反洗时间,通过气动控制阀进行产水和反洗、排污的切换;同时可实现手动操作。多介质过滤器采用玻璃钢(FRP)材质过滤罐.过滤器可在最低点排放。 多介质过滤器出口水质要求:15分钟SDI值应<5,浊度<1NTU

解释:

对多介质过滤器填充物、自动手动控制功能、材质、出水质量进行要求。这里对罐的材料要求用玻璃钢,是可以满足要求的,但在药厂中很多是要求采用不锈钢材料。SDI,是污染指数(Silting Density Index)的简称,是水质指标的重要参数之一。它代表了水中颗粒、胶体和其他能阻塞各种水净化设备的物体含量。浊度是指水中悬浮物对光线透过时所发生的阻碍程度。水中的悬浮物一般是泥土、砂粒、微细的有机物和无机物、浮游生物、微生物和胶体物质等。水的浊度与这些物质的含量、大小、形状及折射系数有关。这两个参数都能在一定程度上反应水中杂质情况,当这些指标不合格时会导致RO膜污堵、减少寿命等问题。测试方法、需要的仪表都可以查有关手册或规范获得。

204
活性炭过滤器内装卵石和椰壳型活性炭。采用全自动控制,可实现自动反洗、排污,反洗流量应达到清洗要求,自动控制根据设定的反洗时间,通过气动控制阀进行产水和反洗、排污的切换;同时可实现手动操作。活性炭过滤器采用304不锈钢带不锈钢保温过滤罐。活性炭出口水质要求:余氯值应<0.1ppm

解释:

对活性碳过滤器填充物、自动手动控制功能、材质、出水质量进行要求。这里还考虑了对活性碳过滤器的高温消毒时的保温问题,要求采用不锈钢材质过滤罐并进行保温。采用不锈钢最好内部做衬胶处理,以防止氯离子对不锈钢的腐蚀。余氯,简单说就是自来水中用含氯物质消毒除了消耗掉的氯后剩余的部分。余氯中具有氧化性的部分会导致RO膜或EDI膜的氧化破坏,这种破坏是不可逆不可恢复永久的,所以要控制余氯的量。

205
软化器:
1)软化器单元采用两台并联或串联运行的全自动软水器,每台软水器均具有100%的供水能力。软化运行、反冲洗、吸盐、再生等全过程采用全自动程序化控制。
2)两个软水器交替自动进行再生,交替供水,运行时串联,再生时一备一用。再生过程通过定时来确定,并带有互锁装置,以确保两个软化器不会同时再生。
3)软水器采用一体化的软水交换罐和控制阀,控制阀采用进口气动控制阀组或进口多路阀。
4)软化器采用玻璃钢(FRP)材质过滤罐,罐体的体积应保证树脂的装填量,盐箱采用PE材料。软水罐表面应光滑、平整、美观,强度大,不易破损。隔膜阀及管道采用UPVC材质。
5)树脂应选用的优质强酸性钠离子交换树脂。
6)再生盐采用工业NaCL。软水罐布水系统均匀,防止树脂流失。
7)出水硬度:≤1ppm。

解释:

要求软化器,2台,可以串/并联运行,可以一备一用的运行,可以反冲洗、吸盐、再生等。再生需要盐箱。这里的材质选择都是符合此处有盐水的情况考虑的。很多药厂此处也会要求不锈钢材质。出水硬度的要求是为了减少、缓解RO膜表面的结垢。

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制药用水(用汽)生产、储存、分配管道系统用户需求说明(URS)主要内容和解释(三)

5技术要求
5.1纯化水机
5.1.1总体概况
设备名称:纯化水机一台(包含原水罐,预处理,RO+RO+EDI纯化水主机)

生产能力:二级反渗透+EDI纯化水制备装置;产水量:10T/h

原水水质及纯化水产水标准:

纯化水制备系统的设计基于如下原水数据:原水由市政自来水供水公司提供。

产水质量:  电导率<1.0μs/cm(25℃)。其它各项指标均要符合中国药典的有关要求。

TOC<350PPb     微生物指标<50cfu/ml

解释:

总体说明,纯化水机主要功能组件、产能及产水标准。产水标准要符合国家药典标准、生产药品销售国家和地区适用药典标准和本企业内控标准。

对于纯化水,电导率、TOC(总有机碳)、微生物菌落数是三项主要指标。

5.2.1技术要求
5.2.1.1 纯化水系统总体技术要求

(下列都是以“序号”,“要求”为表头的2列列表形式,在网页就不排版了。有些URS还会增加其他列,比如“必须/期望”列–说明此条要求的强烈程度,再比如“GMP相关性”–相关GMP的后续需要进行GMP确认活动,不相关的后续进行GEP活动。个人推荐后一个例子,这本身也是对风险的一种管理活动)

101
本套装置主要流程:原水箱—原水泵—预处理单元—中间水箱(根据工艺可以取消)—保安过滤器—高压泵—RO—RO—EDI系统。另外配有必要的加药装置、脱气装置、过滤装置、消毒和清洗装置等。

解释:

请根据实际需要描述,比如,根据原水水质和所需产水水质的要求,可能只需要RO—RO系统。
102
系统设计应最大限度地减少微生物生长的可能。避免对纯化水造成意外的污染。 系统设计(RO 之后)应最大限度地减少系统死点(3D 概念)。

解释:

这条其实是两个要求,一个是在设计上最大限度控制微生物生长,一个是死角问题(采用了3D概念)。关于死角有各个指南有多种要求,目前常见的是3D)。这条其实分成两条写更好。

103
任何与纯化水接触的部分(RO之后)必须采用316L不锈钢且表面光洁度应小于Ra0.5um。并提供可追溯性的材质证明。管路及配件要求采用厚壁管,要求采用XXXX有限公司生产的ASME BPE级316L不锈钢管及配件。

解释:

对材料的要求,有材质、表面处理状态以及可追溯性的要求。这个材质是指金属材质,常用的有316L和304,现行的各国家或组织的GMP极少明确要求具体材质(除WTO的GMP明确推荐316L外)。表面处理状态一般有机械抛光、电抛光的区别,电抛光管成本更高。表达表面处理状态国内一般用粗糙度来表示,数值越小一般认为越光洁,但是其实并不如此,有兴趣可以了解一下“粗糙度”的物理意义。材质可追溯性,就是可以向生产上游追踪,通常采用材质证明、标记移植、随工单等方法实现。至于厚壁管这种提法其实提不提均可,因为通常洁净管标准、管径确定后基本壁厚就是确定的了。常用的洁净标准有ASME BPE、ISO2037(SMS)、3A等。其中ASME BPE的316L材质与通常的316L材质还略有不同。对于品牌的要求不建议指定单一品牌,也不建议写在这里。不指定单一品牌可以在市场竞争的情况下为业主保证更好的经济利益。不在这里写是可以在某个章节对主要的设备、品牌做多个品牌的约束。

104
任何与纯化水接触的材料必须满足中国GMP的要求。任何与纯化水接触的阀门必须采用PTFE 或EPDM 隔膜阀,无接缝、不存水。阀门要求采用XXXX有限公司的316L不锈钢隔膜阀。

解释:

这一条应该是指高分子材料 。PTFE/EPDM都是符合卫生用途的高分子材料,这里指的是隔膜阀的膜片,可以再组织一下语言。同样不建议指定单一品牌。

105
焊接连接为第一选择,必要时采用快装连接、PTFE 或EPDM 垫片(所有纯化水管路除各用水点用卡箍联接外其余均为直接焊接)。对焊接点编号,焊接点要求提供焊接参数。所有管路要求用不锈钢自动焊机充氩气保护焊接,每一个焊点要求打上编号,做到可追溯,按规范要求进行内窥镜拍片并做好资料;

解释:

连接形式的要求。重点是焊接。由于焊接是特殊过程、关键过程,对焊接有一些严格的要求,这里提到了若干。编号、提供焊接参数(指的焊接电流、电压、脉冲、工件接法、保护气体流速等内容,这些参数会决定特定材料、厚度、焊接位置的质量)。内窥镜是一种检查管道内壁的技术手段、类似胃镜,使人的视觉延伸到细长的管道内部看到焊接成形的状况。做好资料指的是一些焊接质量保证措施的证明,比如焊接工艺、工艺评定、施焊人员的技术水平证明、施焊电源及焊机的可用性证明、焊接及检查记录、焊样等等。

106
为了控制纯化水产品的质量,必须控制每个处理单元水质,保证不合格水不进入下一设备单元。每一步应设置必要的取样点及取样阀。

解释:

合理的设置取样点,可以在调试和维修设备时提供信息,方便判断处理过程中每一步是否运行正常。

107
整套装置的工作基于(但不限于)以下几个方面:

(1)整套装置应遵循一个程序运行;即使无用水需求,纯化水制备系统也应保持运行。

(2)产品出水根据纯化水储罐的液位来控制。

(3)RO+RO+EDI装置带有自循环管路,在储罐液位满,不需进水时,设备自动切换至小循环运行状态,停机时保证RO膜和EDI系统内的存水为产品纯化水。

(4)对RO产水和EDI的电导率进行连续性的监控,带有不合格水排放和自动报警功能;当产品水的电导率低于控制值的时候产品水开始进入纯化水储罐。

(5)设置必要的在线消毒装置。

(6)配件、材料应有可追溯性的文件资料

(7)整套系统采用化学消毒(其中活性炭必需热水消毒)。

解释:

这里写的其实杂了点,可以再组织分一下类。只就这里的描述说明如下:

(1)是希望纯化水制备系统不停机,就算没有用水需求也不停机。其实不是很必要,毕竟这是制备系统,对原水具有提纯的作用,不象分配系统只能“维持”水质、不能“提高”水质,因此说意义不太大。而且浪费资源。其不停机的本意是要维持低速循环防止微生物滋生,如果一定要保留此功能,也可以间歇的方式进行,既可防微生物滋生还在一定程度上节能。

(2)产水与液位联动。

(3)小循环运行。

(4)不合格水排放和自动报警。

(5)常见消毒有巴氏消毒(热水消毒)和化学消毒。

(6)配件、材料的可追溯文件资料。

(7)要求采用化学消毒(活性炭用热水消毒)

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制药用水(用汽)生产、储存、分配管道系统用户需求说明(URS)主要内容和解释(二)

1 目的
本文件的执行将记录和证明XXXX制药有限公司向供应商提出的关于制药用水(用汽)生产、储存与分配管道系统工程要求的具体内容,供应商应以确认我公司的控制标准为依据进行制药用水(用汽)生产、储存与分配管道系统工程的初步规格选型、功能设计并最终完成详细设计,为将来的设备验证提供充分依据。

解释:

说明本文件的目的。URS是方案设计、详细设计、采购、建造安装、调试测试、安装确认、运行确认、性能确认的基础。因此说这篇文章是关于要求的具体内容,是规格选型、功能设计、详细设计、设备(和系统)验证的依据。

看这部分需要了解验证V模型。

2范畴
本文件用于确认XXXX制药有限公司的制药用水(用汽)生产、储存与分配管道系统的规格和性能要求。

解释:

用于定义范围。

3供应商工作内容
整个系统需满足中国GMP的相关生产和验证要求。各系统均需提供设计、施工和验证文件。文件语言:中文
3.1纯化水生产、储存与分配管道系统。
3.2注射用水生产、储存与分配管道系统。
3.3纯蒸汽生产、分配管道系统。

解释:

系统需要满足中国GMP。

对文件的要求、文件语言,放在这里要求有点突然,完全可以放在以后的文件要求中。

工作内容界定。

4供应商工作范围
甲方定义:XXXX制药有限公司。
乙方定义:供应商。
本URS是通用性技术要求,全系统各部分可能由不同的供应商完成,各供应商的工作范围最终由合同及合同附件定义。

(解释:这一句单独说一下。此例很好的一处。URS是通用的,是一种技术要求文件,是很稳定的文章,供应商却可能是不同的,描述的全部范围可以由一家完成,也可以由几家完成。URS可以不以具体由哪家或哪几家完成而变化。这样是有利于甲方快速完成工作的。)
4.1纯化水机:从制水间内原水罐自来水接入口开始,到纯化水机纯化水出水阀门(含),包括各个支架之间的管路安装与电缆连接。

(解释:定义纯化水机工作范围,其实应该从自来水接入口的阀门开始,阀门也应该由纯化水机控制)
4.2纯化水储存与分配系统:从纯水机出水阀门(不含)开始,经纯化水储罐,到纯水配送系统使用点的所有循环管路、循环泵及各类管件、阀门、支架的供应和安装,含相关工艺设备的连接并进行相应系统打压清洗、酸洗钝化及外保温。
4.3蒸馏水机:从纯化水分配管路进口阀门(不含)开始,到蒸馏水机注射水出口阀门(含)。
4.4注射用水储存与分配系统:从蒸馏水机出水阀门(不含)开始,经注射用水储罐,到注射用水配送系统使用点的所有循环管路、循环泵及各类管件、阀门、支架的供应和安装,含相关设备的连接并进行相应系统打压清洗、酸洗钝化及外保温。
4.5纯蒸汽发生器:从纯化水分配管路进口阀门(不含)开始,到纯蒸汽出口。
4.6纯蒸汽管道分配系统:从纯蒸汽发生器纯蒸汽出口到各用汽点的所有管路及各类管件阀门、支架的供应和安装,并进行相应系统打压清洗、酸洗钝化及外保温。
4.7纯化水生产、储存与分配系统;注射用水生产、储存与分配系统;纯蒸汽生产与分配系统的施工图纸设计(含自控)及文件。

(解释:所述各个设备、子系统的范围界定,以方便采购、施工、控制、管理为原则进行约定,分界点的阀门由谁提供由谁控制有可能是不同的,此文并没有写得很清楚,当系统进行分包时需要协调。可以再详细一些)
4.8设计和计算:主要包括各管道的布置设计、纯化水与注射用水系统存储和分配的设计。
4.9与工艺、土建、给排水、电气和仪表控制等专业相关的数据资料和图纸的提供。
4.10所涉及的工程材料的包装与运输。
4.11设备安装、检查、测试及有关的调试。
4.12设备相关的公用系统接管的指导与审查。

(解释:设备的安装也可能不是设备制造商就位、安装、接管道,此时有必要要求设备供应商提供技术指导。)
4.13安装、检查、调试所需要的所有配件、仪器和工具均由乙方提供。
4.14提供竣工资料包括风险分析、DQ、IQ 、OQ验证资料及PQ验证模版。
4.15操作、维护与维修的培训。
4.20售后服务。

(解释:配件、仪器、工具、资料、培训、售后)

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制药用水(用汽)生产、储存、分配管道系统用户需求说明(URS)主要内容和解释(一)

这个系列文章准备以一份URS的例子,详细讲解这个例子中体现的质量体系中的一些要求。虽然名字是制药用水,但是讲解的内容会超出这个范畴。

例子来源不明,如有侵权请与本站联系,必及时撤换。

例子:页眉(每页有)

XXXX制药有限公司 文件名称 制药用水(用汽)生产、储存、分配管道系统用户需求说明
日期 XXXXXXXX 文件编号 URS-XXXX-XXXX-01

解释:

这里体现了文件控制的几个要素,文件名称、编号用于追溯,文件编号应该做到在组织内部唯一性、可追溯性,追求更高可以要求可扩展性等。日期在某种程度上体现了版本的更替,最好是用“版本”更好一些。

例子:

首页

起    草:
起草日期:                                      
审    核:
审核日期:                                       
审    核:
审核日期:                                      
批    准:                                     

批准日期:                                      

解释:
这段一般认为是批准页,也是文件控制的一部分。质量管理体系所要求的文件应予以控制。文件发布前得到批准,以确保文件是充分与适宜的。审核不是必须的,在必要时才做,但是一般的企业都会根据需要有若干审核。考虑到URS的专业性很强,在本例子中有多个审核也属正常。URS的批准应是质量管理部门/主管。

例子:

修订历史记录:

修订次数 修订时间 修订部门 修订内容
       
       
       

 解释:

这部分属于文件的履历页,代表了文件的修改历史。这部分确保文件的更改和现行修订状态能够得到识别。一般修订部门应该是原始起草部门或起草者,也可以是本文件的管理部门或管理者。所有质量文件管理办法,企业应该有形成书面程序的要求。

 

例子:

页脚(每页有)

第X页 共X页

解释:

本人比较推荐这种在质量文件中采用“第X页 共X页”的模式,有利于保证文件的完整性。如果用普通的第X页,有时后面的页丢了有可能没被发现,但文件已经不完整了。

 

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作为一个不是IT行业的工程师如何在不同电脑之间保持文件同步–介绍一款轻量级的同步软件

作为一个不是IT行业的工程师如何在不同电脑之间保持文件同步–介绍一款轻量级的同步软件
我们这个行业,在办公室做方案、设计是经常的,但是也经常出差使用笔记本电脑,也可能在家里用台式机以便获得更高的效率,怎样在多台电脑之间保持文件的最新状态、一致性就非常重要了。
这里给大家推荐一款实用软件FreeFileSync,一般用FREE免费版就够用了。
这款软件可以直接安装在U盘(或移动硬盘上)
使用这款软件,可以在多台电脑、随身U盘(或移动硬盘)之间保持同步。可以根据同步不同对象的需要建立 不同的同步方案保存在U盘上来实现。
如何使用FreeFileSync进行同步请参阅百度经验:
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过热水灭菌的误区之一

想请问一下,过热水灭菌之后如何进行降温啊?121度的水怎么处理,循环降至100度以下后排放么?
这个是一个很有代表性的问题。
过热水的产生通常通过循环回水处安装换热器实现,此换热器也可以通入冷去水制冷降温。
从原理上说,过热水“灭菌”(暂且称为灭菌)之后的水需要怎样处理,需要根据水质情况和验证的结果来定。
从实践上说,通常如果是计划内的/周期性的“灭菌”(暂且称为灭菌),验证时证明此水质符合注射用水标准,则此水可降温到80C继续使用;如果是系统长时间停机之后的“灭菌”,应该降温到满足环保要求的温度排放处理。这些内容应该写到SOP/SMP中,并加以确认。

其次,过热水用于注射用水是消毒不是灭菌,而且不是FDA或者ISPE的推荐。
在ISPE中使用的是Heat Sanitization with Hot Water,另外对于纯蒸汽消毒ISPE用的是Heat Sanitization with Steam。据我所知的范围没有文件表明FDA推荐“过热水”。
我公司是做工程和设备的,也在给客户做过热水消毒方式的推荐,但这是基于Heat Sanitization with Hot Water,过热水也是属于这个范畴,而且这种方式前几年在日资企业应用较多,我们是学来的。hot water 比纯蒸汽更容易到达循环管道系统的各个位置,并不是说纯蒸汽不好,做纯蒸汽有做纯蒸汽的注意事项,做过热水有做过热水的注意事项。
说它是消毒不是灭菌,因为注射用水系统是有微生物限度的系统,10CFU/100ml,假设按3CFU/100ml做报警限,考虑到微生物在水系统分布的不均一性,是会有局部超过此值可能的。
说它是消毒不是灭菌,另一个证据是几乎所有文献用的都是Sanitization这个词,而不是Sterilization。现在由于有错误的观点,认为是灭菌,药厂甚至要做F0值计算,其实是完全没有必要的。
另外如果是灭菌,问题就复杂了,怎样验证?这么大的分布系统怎么证明均一性?怎么证明灭菌效果?
如果一定说过热水用于注射用水是灭菌,也只是采用了类灭菌的方法,实现一个消毒的目的。

第三,新版GMP并没有要求必须用过热水或推荐用过热水,有很多方法可以选择,纯蒸汽,化学法等等。

第四,从原理上讲,注射用水高温循环的条件下,没必要做周期性的消毒,因为它本身一直处于高温消毒的状态,用ISPE的原话说:Water systems operating at or above 65°C generally are considered to be self sanitizing。

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清单制作

在药厂工程建设过程中大量使用清单这种工具,检查表Chick List是其中一种特殊的清单。

比如某种类型设备的FAT,SAT工作,确认工作都可以使用清单、检查表的方式理清思路,指导工作。

除此之外,学习、生活中更是应用很广。

购物单、利弊对比、待办事项,等等。

准备开一个栏目专门收集此类表格。

 

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《中国药典》2010版纯化水和注射用水检验项目

检验项目 纯化水 注射用水
酸碱度 符合规定
pH 5-7
硝酸盐 <0.000 006% 同纯化水
亚硝酸盐 <0.000 002% 同纯化水
<0.000 03% 同纯化水
电导率 符合规定,不同温度有不同的规定值,例如<4.3μS/cm@20℃; <5.1μS/cm@25℃ 符合规定,不同温度有不同的规定值,例如<1.1μS/cm@20℃; <1.3μS/cm@25℃<2.5μS/cm@70℃;

<2.9μS/cm@95℃

总有机碳 <0.50mg/L 同纯化水
易氧化物 符合规定
不挥发物 1mg/100ml 同纯化水
重金属 <0.000 01% 同纯化水
细菌内毒素 <0.25EU/ml
微生物限度 100个/1ml 10个/100ml
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新建制药用水系统和设备的设计、测试和确认

摘要

讨论如何根据FDA 和欧盟GMP要求进行制药用水系统和设备的URS编制、设计、测试和确认的组织与实施,概括性说明URS,DQ,FAT,SAT,IQ,OQ,PQ各过程的关注事项。

编制一个完善的URS

URS 一般由用户自行编写,也可能由设备或系统供应商编写,或者由第三方的咨询机构编写。之后由供需双方项目经理、质控人员、验证人员、生产人员、设备或系统维 护人员、质保部门共同讨论审批。URS讨论审批的过程会是一个不断协商的过程,在这个过程中各学科的专业人员会参与其中并发挥主导作用。URS一经批准, 对URS的任何变更均需质管部门的批准。

一般URS的内容的形成需要了解以下的几个方面:

l  制药用水的知识;

l  制药用水工艺过程的知识;

l  法律法规对制药用水和制药用水设备或系统的要求;

l  公司内部对制药用水和制药用水设备或系统的质量要求。

下面是一般制药用水设备或系统的URS的主要内容

l  项目的概况

l  认证的种类

l  对水质的要求和标准

l  生产能力及公用系统消耗

l  消毒方式

l  安全方面的要求

l  材料方面的要求

l  机械设备部分

l  管道部分

l  仪器仪表部分

l  控制部分及软件

l  加工制造及质量保证措施方面的要求

l  操作和维护

l  验收测试方面的要求

l  培训的要求

l  确认和验证方面的确认

l  对技术支持文件

l  对项目具体实施过程中的特殊要求等

URS一般每个要求条款应该有唯一的编号,以利于后续的确认、测试的跟踪检查。

设计审核或DQ

根据URS,供应商将把URS转化为一些技术描述并展开详细设计,这些技术描述一般包括功能描述、设计描述,细化一些的描述还包括软件设计描述、硬件设计描述等。详细设计的文件和图纸会更多。设计部分应能保证系统的表达充分准确。

对于制药用水系统,由于都属于定制系统,因此设计审核或称DQ应该是必有内容,当然欧盟GMP和中国的新版GMP对DQ都有明确要求。

 

制药用水系统DQ的主要检查内容和步骤有:

l  检查文件的有效性

l  检查分配系统的循环能力

l  检查消毒方式

l  检查控制系统

l  检查设备的设计和选择

l  检查仪表

l  检查材料和表面粗糙度的要求

l  对DQ人员记录和资质鉴别

 

基本方法是收集设计文件和设计基准文件(主要是URS,GMP以及供需双方历次会谈纪要),然后按上述的检查内容逐项检查与设计基准文件的符合性。 如出现不符合,需要分析其产生的原因和风险水平,做出相应改进与否或者改进的方案。对于不能确定的问题,需要召集相关专业人员研究决定。

当研究决定的改进都已经被批准并得到落实,则DQ通过,可以进入建造阶段。DQ之后关于设计文件的任何变更都应经过需方的确认,尤其是需方质量管理部门的批准。

测试和确认的安排

为了实现一个优良的制药用水系统的建造,对项目进行有机的组织和策划是关键。

针对系统情况,一般对各种要求要区分是GMP法规(包括药典)的要求?还是工程的要求?其实质是根据对风险水平的评估,来确定是用FAT、SAT这 样GEP良好工程规范的方法来进行检查测试还是用IQ、OQ、PQ这样的检查、确认的方法,换句话说对GMP控制的内容按IQ、OQ、PQ的方式来做,对 工程内容用FAT、SAT方式来做。根据最新的指导标准ASTM E2500-07,以后这样的FAT、SAT与IQ、OQ、PQ这样的分类方式可能会逐步融合,而由企业自行根据对风险的大小和企业的人员水平、管理水平 来确定测试、确认的详略程度。我们这里还是讨论通常的作法。

FAT

工厂验收测试。当制水系统设备由设备制造商制造完成后,需要在制造商的工厂按已获得需方批准的工厂验收测试方案进行验收测试,此为FAT。FAT方 案的编制通常由设备供应商编制,也可由需方编制,其后由负责工程维护或设备管理和使用车间的代表审核,由质量部门批准。FAT会对设备进行比较全面的测 试,测试的内容通常包含以下内容

l  文件和技术说明的有效性和正确性

l  证书检查(主要是材料、仪表、粗糙度等)

l  电气硬件的外观检查和机械检查

此项需要检查如电气元件的符合、PID、外型尺寸,表面状态、润滑液等

l  当电气和硬件检查完成后,进行功能测试。

l  结论和偏差及其处理办法。

偏差需要分析原因和可能造成的危害,决定采取的措施和其后的检测方法。如有可能涉及到更正功能描述中的错漏的文字,表面的擦伤,电气或软件方面的偏 差改进,同时需要决定这些改进是要在FAT中重做,还是改进后留待SAT阶段中重新进行测试。偏差的风险程度决定了如果更改和在哪个阶段重做这些测试。

经过仔细策划的FAT的结论和报告可以被IQ、OQ引用作为其支持附件。但是需要解体后运输的制水设备的FAT报告通常只作为参考,原因是有比较多的测试会需要在现场重新组装后重新进行。

SAT

现场验收测试,当制水设备安装到使用位置,或制药用水系统建造完成后,在工作现场进行的验收测试。其内容大致与FAT相似。经过仔细策划的SAT结 论和报告通常可以作为IQ,OQ的附件,是比FAT更好的证明文件。但是更通常的做法是将SAT与IQ、OQ合并完成,这样的好处是文件更加完整,也避免 了一些重复测试。

IQ

安装确认的方案也应事前策划并经质量部门批准,通常其编制由设备制造商或系统服务商编制,也可由需方或第三方的咨询机构编制。

主要过程和内容如下:

l  IQ参与人员经培训

l  检查技术文件、记录其位置

l  检查订单,核对部件和设备清单相符

l  检查图纸,、记录其位置

²  核对系统和设备与竣工安装图纸相符

²  核对系统和PID图纸相符

²  核对电气电路图

²  公用设施连接相符

l  检查材质证明,记录其位置,应与技术文件相符

l  检查润滑

²  如使用润滑剂,应至少为食品级或与介质卫生等级相符合

l  检测设备、仪表、设施,应符合预定标准

l  检测仪表

²  与仪表清单相符

²  关键仪表应经过校准并在校准有效期内

l  检查控制系统

²  核对材料清单,硬件应与之相符

²  核对电压,与技术规格的要求相符

²  检查源代码的硬拷贝,并记录其位置

 

安装确认过程可能发现一些偏差,应记录这些偏差,并分析其原因和风险水平,决定是否予以改进或编制改进策略,当IQ小组不能确定时,应请专业人员帮 助决定。如果安装确认过程中没有发现偏差,则IQ结论为通过;当发现偏差,并且这些偏差不处理不会影响OQ执行时,IQ的结论为有注释通过;当发现偏差, 并且这些偏差不处理就会影响OQ执行时,IQ的结论为不通过,需要偏差得到解决时重新进行测试和确认。

OQ

当IQ的结论为通过或有注释通过时,经过适当的准备就可以开始执行OQ。OQ方案与IQ方案类似,由设备制造商或系统服务商或需方或第三方咨询机构编制,经过质量部门批准。

OQ的主要过程和内容如下:

l  检查IQ报告,IQ已经圆满完成且IQ报告已经批准

l  检查OQ中用到的仪器仪表,这些仪器仪表均经过校准并且能保持在整个OQ期间不超过其校准有效期

l  检查设备或系统的运行日志、SOP,需到位

l  检查SOP,核对所有SOP或其草案,确认其准确性

l  检查人员的培训情况,确认操作人员均经过适当的培训。

l  系统压力测试,应符合在一定时间内保压,压力下降不超过一定值的要求

l  控制系统IO测试,确认其PLC的IO输入输出功能正常准确

l  对报警和联锁功能的测试,应准确无误,符合设计的预定功能

l  对运行参数进行确认,确认设备或系统在正常工作范围内可以正常运行。

l  对电源故障/备份与恢复的检查,确认当电源发生故障时,设备能够正常处理,并保持数据不丢失 ,确认软件可以正常由PLC或PC中备份,并当用备份恢复到PLC或PC中,设备仍然可以正常运行。

l  程序测试,此为对程序功能更细致的测试,根据策划的方案逐项检查应与设计文件相符。

运行确认过程可能发现一些偏差,应记录这些偏差,并分析其原因和风险水平,决定是否予以改进或编制改进策略。如果运行确认过程中没有发现偏差或所有 偏差都得到解决时,则OQ结论为通过;当发现偏差,并且这些偏差不处理就会影响PQ执行时,OQ的结论为不通过,需要偏差得到解决时重新进行测试和确认。

PQ

当OQ结论为圆满通过时,经过适当的准备即可以进入PQ阶段,对于制药用水系统的PQ,与其他制药设备或系统有一些区别,通常其持续时间会很长。一般的阶段划分情况如下

验证阶段 主要目的 典型持续时间 正式生产 水质 取样频率
PQ-1 确定参数 2-4Week No PWWFI 每天每个监控点均应取样,尤其是制备过程中的水。
PQ-2 持续证明 2-4Week Yes PWWFI 每天,所有监控点在一周内至少取样一次
PQ-3 确保 1year Yes PW 每周,所有点在一个月内至少取样一次
WFI 每天,所有点在一周内至少取样一次

 

与其它的确认过程相似,需要编制方案,此方案的编制通常为药厂方,并由质量管理部门的批准。方案当中最关键的是要编制出采样的计划,采样计划规定取 样点的设置和每个取样点的取样频率。这些内容又是根据使用点的风险程度、整个制药用水系统的目标品质、使用点水质的失效频率以及取样的可靠性来确定的。

关于水的验收标准是取决于其用途而定的。对于纯化水和WFI,药典对化学及微生物项目及指标已有明确规定。一个经过良好设计的水系统,在规定的设计参数内运行,应能持续地生产符合这些质量要求的水。

在阶段1和阶段2中的化学分析的失效必须调查,找出失败的原因,无论是实验室原因,还是系统设计或程序方面的缺陷,都应采取纠正措施。

在确认的一、二阶段,由于系统尚没正常使用,制水系统的操作及取样检验也可能存在缺陷,有些样品可能会出现不符合最初验收标准的情况。需要对这类情况进行适当的调查和评估,供最终验收确认时参考。

汇总确认数据并写入总结报告中,由QA及负责水系统的部门经理审核批准。

至此,新建制药用水系统的测试和确认工作即已经结束,余下来的是要维持验证状态,并在生产过程中持续改进并控制变更,直至设备或系统退役。

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